INVESTIGADORES DE LA ULL AVANZAN EN LA BÚSQUEDA DE LA CURA DE UNA ENFERMEDAD RENAL ULTRA RARA
La enfermedad de Dent-1 afecta a los riñones y está ligada al cromosoma X, es detectada principalmente en varones y las mujeres son portadoras. En el mundo hay contabilizados poco más de 250 casos y, aunque aparece en la infancia o la adolescencia, puede progresar hacia una insuficiencia renal terminal en la tercera o cuarta década de la vida del paciente. Clínicamente, se caracteriza por la pérdida urinaria de proteínas de bajo peso molecular (PBPM), hipercalciuria, nefrolitiasis, nefrocalcinosis y, en ocasiones, raquitismo. Como sucede en la gran mayoría de enfermedades raras, no existe tratamiento y los cuidados se limitan a paliar los síntomas.
Elena Ramos Trujillo, profesora del área de Nutrición y Bromatología de la Universidad de La Laguna e investigadora del Hospital Universitario Nuestra Señora de Candelaria, lleva investigando varios años esta enfermedad y, de hecho, su tesis leída en 20216 ya versaba sobre ella. En los últimos tiempos ha participado en un estudio que hasta ahora ha generado diversos modelos celulares con el fin de ensayar posibles estrategias terapéuticas, así como un modelo de ratón específico para abordar esta patología.
Como suele suceder con las enfermedades raras, el empeño de las familias afectadas suele ser un factor fundamental para impulsar la investigación. El de Ramos Trujillo es laboratorio de referencia para el diagnóstico molecular de la enfermedad de Dent-1 a través de la plataforma RenalTube, y fue de ese modo como pudo identificar la mutación p.V523del en el gen Clcn5 en Nacho, un niño catalán con un fenotípico especialmente severo de la enfermedad.
Su familia contactó con el equipo de investigación desde que recibió el diagnóstico y creó la Asociación Española para la Enfermedad de Dent (ASDENT) para recabar fondos para la investigación. “Su madre, Eva Giménez, ha luchado de manera incansable y gracias a su esfuerzo conseguimos generar este modelo animal”, explica la investigadora.
Modelo animal
El ratón knock‑in (KI) utilizado en esta investigación posee la mutación p.V523del en el gen Clcn5, detectada por el grupo de investigación del centro académico, y que concuerda con los síntomas que genera la enfermedad de Dent-1. “Nuestro ratón KI es capaz de expresar la proteína mutada, a diferencia de los modelos knock‑out que carecen totalmente de ella, lo que nos permite investigar terapias farmacológicas. El ratón KI presenta los síntomas clave de la enfermedad de Dent-1: proteinuria elevada, pérdida de calcio y fósforo, y poliuria, lo que lo convierte en una herramienta óptima para ensayos preclínicos”, explica la investigadora.
Desde su creación, se han ensayado en este modelo animal diversos compuestos ya aprobados para su uso en humanos, en una estrategia de reposicionamiento de fármacos que permita acelerar la traslación a la práctica clínica de los resultados del grupo investigador. “Hasta la fecha hemos identificado tres moléculas capaces de disminuir significativamente la PBPM y algunas de las otras características clínicas de la enfermedad, como la perdida urinaria de calcio y fosfato”.
Estas moléculas son el 4‑fenilbutirato sódico (4‑PBA), una chaperona química que administrad por vía oral redujo hasta en un 77 % la proteinuria y mostró mejoría en hipercalciuria; el ácido tauroursodeoxicólico (TUDCA), un ácido biliar con efectos protectores celulares, que administrado por vía intraperitoneal disminuyó la proteinuria en un 56 %, y mejoró la hipercalciuria y fosfaturia; y el ácido 3‑indol‑propiónico (IPA), previamente estudiado en patologías neurológicas por sus efectos en el metabolismo, que redujo en un 75% la proteinuria y fue capaz de frenar la progresión de la pérdida de calcio.
El trabajo con el IPA es el estudio más reciente realizado, y ha sido desarrollado por Carolina González Navasa como parte de su tesis doctoral, dirigida por los doctores José David Machado Ponce, del área de Farmacología de la Universidad de La Laguna, y la propia Elena Ramos Trujillo. Este trabajo fue galardonado recientemente con el Premio José Simón González a la mejor comunicación oral en el XLVIII Congreso Nacional de la Asociación Española de Nefrología Pediatrica (AENP) celebrado este mes de mayo en Santa Cruz de Tenerife.
Este trabajo se desarrolla principalmente en la Unidad de Investigación del Hospital Universitario Nuestra señora de Candelaria, por el grupo dirigido por los doctores Félix Claverie Martín y Elena Ramos Trujillo, cuya línea de investigación se denomina “Enfermedades renales hereditarias y alteraciones del pre-ARNm”.
También se ha contado con la colaboración y financiación de la Universidad de La Laguna a lo largo de los años a través de diferentes contratos de investigación y de formación predoctoral, así como con el apoyo y el asesoramiento científico del personal de Estabulario y Animalario de la institución académica, especialente su directora María Rosa Arnau.
Esta línea de investigación cuenta con el respaldo y financiación de ASDENT, así como de la Universidad de La Laguna, la Fundación Canaria Instituto de Investigación Sanitaria de Canarias (FIISC); el Instituto de Salud Carlos III (ISCIII), la Dent Disease Foundation (DDF) de Estados Unidos y la Agencia Canaria de Investigación, Innovación y Sociedad de la Información (ACIISI) en colaboración con el Fondo Social Europeo Plus.
